Complesso di Carney

Che cos'è

Il complesso di Carney è una malattia rara caratterizzata da un insieme di alterazioni che possono essere così riassunte: lesioni cutanee associate a tumori che possono coinvolgere sia organi endocrini che non endocrini.
Si tratta, quindi, di una sindrome neoplastica endocrina multipla (ovvero una malattia in cui più ghiandole endocrine sono contemporaneamente colpite da tumori).

Il gene responsabile della sindrome è stato individuato nel cromosoma 17 ed è chiamato PRKAR1A.
Si tratta probabilmente di oncosoppressore ovvero di un gene che normalmente controlla ed impedisce che si sviluppino tumori; tuttavia quando è mutato non funziona, non può svolgere la propria funzione e pertanto non può bloccare lo sviluppo di un eventuale tumore.

Epidemiologia

Fino ad ora sono conosciuti 338 pazienti affetti da complesso di Carney (43% sono maschi, 57% sono femmine). La maggior parte di questi pazienti (70%) appartiene a famiglie affette mentre la restante parte non ha, almeno apparentemente, familiari affetti. A complicare l'identificazione di eventuali parenti affetti contribuisce la notevole eterogeneità clinica del complesso di Carney.
Le alterazioni che caratterizzano questa patologia non sempre si manifestano tutte e contemporaneamente in uno stesso individuo; pertanto, nell'ambito di una famiglia, si possono verificare le più diverse combinazioni che rendono difficoltoso un corretto inquadramento diagnostico. Inoltre si possono verificare dei salti generazionali per cui si può perdere memoria di eventuali avi affetti; ciò potrebbe far erroneamente identificare come sporadico un caso che, invece, ha una connotazione familiare.
Tuttavia un'accurata anamnesi familiare spesso permette di identificare parenti o antenati che avevano particolari macchie cutanee (lentiggini) o segni e/o sintomi chiaramente attribuibili a malattie endocrine.

Alcune neoplasie testicolari (che frequentemente si riscontrano in questa patologia) possono determinare ostruzione dei tubuli seminiferi o addirittura possono rendere necessaria un'asportazione chirurgica dei testicoli determinando, in entrambi i casi, una importante riduzione della fertilità del maschio affetto da Carney. Ciò, ovviamente, rende statisticamente meno probabile la trasmissione della malattia attraverso i maschi affetti poiché questi ultimi sono frequentemente sterili.

Sintomi

Il complesso di Carney è una patologia dello sviluppo in quanto le lesioni che la caratterizzano spesso si manifestano durante il periodo della pubertà; l'età media in cui viene posta la Diagnosi di Carney complex, infatti, è circa 20 anni.
Il complesso di Carney si caratterizza per le seguenti alterazioni:

Macchie cutanee pigmentate (lentiggini)
Il segno clinico più frequente del complesso di Carney sono le macchie cutanee (lentiggini) che si sviluppano gradualmente durante la crescita.
Solitamente, infatti, sebbene un'alterata pigmentazione cutanea possa essere presente già alla nascita, le lentiggini assumono la caratteristica distribuzione, densità ed intensità tipica del complesso di Carney nel periodo peripuberale; infine tendono a sbiadirsi dopo i 40 anni. Le sedi tipiche di distribuzione sono le labbra, la congiuntiva e la mucosa vaginale o del pene.
Oltre alle lentiggini, altre lesioni cutanee che si possono riscontrare (anche se più raramente) nel complesso di Carney sono i nevi blu, le macchie caffè-latte o le lesioni ipopigmentate.

Mixomi
Si tratta di neoplasie (più o meno benigne) che possono interessare il cuore o più raramente altri organi. I più frequenti sono, appunto, i mixomi cardiaci, spesso multicentrici, possono riguardare una o tutte le camere cardiache e solitamente compaiono in età giovanile. Spesso, dopo una prima asportazione chirurgica, possono recidivare e rendere necessari più interventi chirurgici.
I mixomi cutanei, invece, sono più rari e solitamente coinvolgono la palpebra, il condotto uditivo esterno ed i capezzoli. Altre sedi descritte sono i genitali, l'orofaringe e le ghiandole mammarie in cui i mixomi sono spesso bilaterali.

Displasia surrenalica nodulare pigmentata
È il più frequente (25% dei casi) fra i tumori endocrini che si riscontrano nel complesso di Carney. Tuttavia questa percentuale potrebbe sottostimare la frequenza di tale lesione; alcuni test (come il test con desametazone detto anche test di Liddle ) possono aiutare ad individuare i pazienti che presentano questo tipo di lesione.

Tumore a grandi cellule del Sertoli calcifico
È un raro Tumore del testicolo che nel complesso di Carney è spesso multicentrico e bilaterale; frequentemente presenta calcificazioni. Tuttavia, anche se meno frequentemente, a livello dei testicoli è possibile riscontrare anche altri tipi di tumori.

Tumori ipofisari (Acromegalia, Iperprolattinemia)
L'acromegalia è un quadro clinico conseguente ad un eccesso di secrezione dell'ormone della crescita (GH).
Se questa secrezione abnorme avviene prima che le cartilagini ossee si siano saldate (ovvero prima della pubertà) ciò determina un importante aumento della velocità di crescita e porta al raggiungimento di altezze definitive esageratamente elevate (gigantismo).
Se invece la secrezione in eccesso dell'ormone della crescita avviene dopo il completamento della pubertà, si avrà l'acromegalia. Questa condizione si caratterizza per la presenza di deformazioni ossee soprattutto a carico delle mani e dei piedi.

Noduli tiroidei
Il riscontro di noduli della tiroide è un reperto molto frequente nel complesso di Carney; possono essere benigni (adenomi) o maligni (carcinomi).
Solitamente questi noduli si evidenziano, attraverso l'ecografia della tiroide, come lesioni ipoecogene.

Schwannomi melanocitici psammomatosi
Si tratta di rari tumori del sistema nervoso periferico che, pur potendo interessare potenzialmente tutto il sistema nervoso, si localizzano soprattutto a livello del tratto gastro-intestinale (esofago e stomaco). Nel complesso di Carney questi tumori si caratterizzano per il colore scuro (per la presenza di la presenza di melanina), per la multicentricità e per la presenza di calcificazioni.

Altre neoplasie che si riscontrano, più raramente, nel complesso di Carney sono l' adenoma duttale della mammella e l'osteocondromixoma (un raro tumore dell'osso).

Diagnosi

Data l'eterogeneità genetica è importante utilizzare dei criteri uniformi per porre diagnosi di complesso di Carney.
Si pone diagnosi di complesso di Carney quando sono presenti almeno 2 criteri maggiori o 1 criterio maggiore ed uno minore:

Criteri maggiori

• macchie cutanee (lentiggini)
• mixoma
• mixoma cardiaco
• mixomatosi mammaria
• displasia surrenalica nodulare pigmentata o risposta paradossa al test di Liddle
• acromegalia
• tumore a grandi cellule del Sertoli calcifico o calcificazioni testicolari
• noduli o tumori tiroidei
• schwannomi melanocitici psammomatosi
• nevi blu
• adenoma duttale della mammella
• osteocondromixoma

Criteri minori

• parenti di I grado affetti
• mutazione del gene PRKAR1A

Cosa fare

Data la complessità clinica, un paziente affetto da complesso di Carney, deve sottoporsi, durante la vita, ad una serie di periodici controlli.
Un paziente adulto dovrebbe effettuare, annualmente, un ecocardiogramma, ed il dosaggio del cortisolo libero urinario e della somatomedina C (IGF-1).
Nei maschi, inoltre, è opportuno cercare eventuali tumori testicolari mediante un'ecografia dei testicoli mentre nella femmina si raccomanda una Ecografia pelvica e mammaria.
In entrambi i sessi è utile effettuare periodicamente una ecografia della tiroide.

Nel caso di bambini affetti da complesso di Carney è indicato eseguire frequenti ecocardiogrammi nei primi 6 mesi di vita e poi uno ogni anno; i bambini che hanno già subito un intervento chirurgico per asportare un mixoma devono comunque proseguire i controlli in quanto i mixomi possono ripresentarsi.
Mentre dato che le altre alterazioni del complesso di Carney si manifestano solitamente dopo la pubertà non è necessario eseguire ogni anno tutti gli altri accertamenti; quest'ultimi vanno effettuati solo all'inizio quando viene posta la diagnosi.
Nei bambini che presentano tumori testicolari, però, è indicato eseguire anche opportuni esami ormonali ed auxolologici (valutando la velocità di crescita e l'età ossea), soprattutto se è già presente ginecomastia.