Il methotrexate può causare a carico del fegato i seguenti effetti: tossicità epatica risultante in atrofia acuta del fegato, necrosi, degenerazione grassa, fibrosi cronica o cirrosi, epatite acuta, riduzione dei livelli di albumina sierica, aumenti degli enzimi epatici, insufficienza epatica. Pertanto la funzione epatica va monitorata frequentemente.