Dal punto di vista macroscopico, il carcinoma epatocellulare (CE) è classificato come nodulare, massivo o diffuso. Il primo è un nodulo chiaramente delimitato dal fegato circostante, mentre il tumore massivo occupa una vasta area dell’organo ed infiltra il tessuto epatico circostante formando noduli satelliti. Il tumore diffuso coinvolge ampiamente il fegato. Tutte e tre le forme di CE si sviluppano sia in pazienti con cirrosi che in pazienti con fegato sano. Sulla base dello sviluppo, il CE è classificato come infiltrante, espansivo, multinodulare o misto. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha proposto la classificazione istologica del tumore in trabecolare, acinare, compatto e scirroso. Nel tipo trabecolare, le cellule tumorali sono sistemate in cordoni cellulari di variabile densità, separate dai sinusoidi, con minima o assente fibrosi. Nel tipo acinare o pseudo-ghiandolare, le cellule tumorali sono arrangiate in strutture simil-ghiandolari, ricche di detriti cellulari, essudato e macrofagi. Nel tipo compatto, le cellule tumorali sono impachettate in una massa solida senza evidenza dei sinusoidi. Nel tipo scirroso, significative quantità di tessuto fibroso separano i cordoni di cellule tumorali. Dal punto di vista microscopico, per il CE si usa la classificazione del grading istologico secondo lo schema di Edmonson e Steiner, che utilizza quattro gradi progressivamente più avanzati: G1 (ben differenziato); G2 (moderatamente differenziato); G3 (scarsamente differenziato); G4 (indifferenziato). D'altra parte, va evidenziato che per il carcinoma epatocellulare, non è stata tra stabilita alcuna correlazione definitiva tra prognosi e grado istologico. La dizione “attiva” relativa ai setti, ne indica una intensa partecipazione infiammatoria all’interno della struttura epatica nel sito di produzione delle fibre collagene; in pratica è indicativo di attuale stato infiammatorio all’interno del fegato.