Diagnosi di tumore al pancreas: gli esami da fare

Il tumore al pancreas è per le sue caratteristiche difficile da diagnosticare particolarmente nelle fasi iniziali della malattia. Oltre la metà dei pazienti con carcinoma pancreatico presenta una malattia in fase avanzata e un quarto circa ha già una diffusione regionale. Le malattie che possono simulare un tumore al pancreas sono molteplici quali l’aneurisma dell'aorta addominale, il carcinoma ampollare, l’ischemia intestinale, il linfoma gastrico o pancreatico, il carcinoma epatocellulare (epatoma), una stenosi o un tumore del coledoco o neoplasie del pancreas endocrino. Non bisogna dimenticare altre situazioni quali la pancreatite acuta, la colangite, la colecistite, la cisti di coledoco, la pancreatite cronica, i calcoli biliari (colelitiasi), il tumore gastrico e l’ulcera peptica.

Approccio clinico: quali indagini fare per la diagnosi di tumore al pancreas

I dati di laboratorio nei pazienti con carcinoma pancreatico non sono in genere indicativi, per cui è necessario affidarsi ad indagini strumentali, che possano indirizzare in maniera più precisa verso una ipotesi di una neoplasia pancreatica. Queste indagini includono:

• Tomografia computerizzata (TAC)
• Ecografia transcutanea (ETC)
• Ecoendoscopica (EUS)
• Risonanza magnetica (RM)
• Colangiopancreatografia retrograda endoscopica (CPRE)
• Tomografia ad emissione di positroni (PET)

La situazione clinica più difficile in cui diagnosticare il tumore al pancreas è nel paziente con pancreatite cronica sottostante. In questi casi infatti tutte le indagini strumentali possono mostrare anomalie morfologiche che, particolarmente nelle fasi iniziali, potrebbero non aiutare a distinguere tra un carcinoma pancreatico e una pancreatite cronica. In molti casi anche i marcatori tumorali possono non essere di aiuto, in quanto appaiono elevati anche in corso di pancreatite cronica. In questi pazienti, si devono spesso combinare più modalità di indagini strumentali da ripetere in modo seriato nel tempo con uno stretto follow-up clinico, con prelievi bioptici prima di giungere ad una diagnosi di certezza.

Diagnosi di tumore al pancreas: risultati di laboratorio

Anche i risultati di laboratorio nei pazienti con carcinoma pancreatico sono in genere non specifici. Spesso come in molti casi di neoplasia, si osserva uno stato anemico normocronico associato a trombocitosi. Ma il disturbo più significativo è in genere l’ittero ostruttivo, che si manifesta con un aumento della bilirubina (coniugata e totale), della fosfatasi alcalina, della gamma-glutamil transpeptidasi e, in misura minore, dell’aspartato aminotransferasi e della alanina aminotransferasi.

I livelli sierici di amilasi e/o lipasi sono elevati in meno della metà dei pazienti con tumori pancreatici resecabili e sono elevati in un solo quarto dei pazienti con tumori non resecabili. Tuttavia, circa il 5% dei pazienti con tumore al pancreas presenta amilasi e la lipasi elevate come conseguenza di una pancreatite acuta o cronica coesistente. In presenza di metastasi epatiche non si ha ittero clinico, ma possono essere presenti aumenti relativamente bassi dei livelli sierici di fosfatasi alcalina e transaminasi. I pazienti con tumori pancreatici avanzati e perdita di peso possono anche avere evidenza generale di laboratorio di malnutrizione (ad esempio, bassa concentrazione di albumina o colesterolo).

Marcatori tumorali

Antigene carboidrato 19-9
L'antigene CA 19-9 è una proteina presente sulla superficie di alcune cellule tumorali e si trova più comunemente sulle mucine circolanti in pazienti oncologici. È anche normalmente presente nelle cellule delle vie biliari e può essere elevato nelle malattie delle vie biliari acute o croniche. Circa il 5-10% dei pazienti non ha l'enzima necessario per produrre CA 19-9; in questi pazienti con basso o assente titolo di CA 19-9 non sarà possibile monitorare la malattia con questo marcatore tumorale.

Il limite di significatività del CA 19-9 è inferiore a 33-37 U/mL nella maggior parte dei laboratori. In assenza di ostruzione biliare, di una malattia epatica intrinseca o di una patologia benigna del pancreas, un valore di CA 19-9 superiore a 100 U / mL è altamente specifico per una neoplasia, generalmente pancreatica.

La valutazione dei livelli di CA 19-9 è stata utilizzata in aggiunta alle indagini strumentali per cercare di definire il grado di resecabilità del carcinoma pancreatico e in questo contesto è stato evidenziato che meno del 4% dei pazienti con un livello di CA 19-9 superiore a 300 U/ml ha tumori resecabili.

Sfortunatamente, il CA 19-9 è meno sensibile per carcinomi pancreatici in stadio iniziale e quindi non si è dimostrato efficace per la diagnosi precoce del cancro del pancreas o come strumento di screening.

Sebbene non sia stato definito un ruolo standardizzato per CA 19-9 nella diagnosi di tumore al pancreas, questo ha un'importanza crescente nella stadiazione e nel follow-up dei pazienti affetti da questa malattia. È improbabile che i pazienti che presentano bassi livelli di CA 19-9 (

Inoltre, durante il trattamento chirurgico, chemioterapico e/o radioterapeutico per il cancro del pancreas, una CA 19-9 in calo sembra essere un utile risultato surrogato per la risposta clinica alla terapia. Se l'ostruzione biliare non è presente, una crescente CA 19-9 suggerisce una malattia progressiva.

I livelli preoperatori di CA 19-9 possono essere di valore prognostico, con livelli elevati che indicano una diffusione di malattia con minori possibilità di resecabilità. 

Antigene Carcinoembrionico (CEA)
L'antigene carcinoembriogenetico (CEA) è una glicoproteina ad alto peso molecolare, che si trova normalmente nei tessuti fetali. È stato comunemente usato come marcatore tumorale in altre neoplasie gastrointestinali. L'intervallo di riferimento è inferiore o uguale a 2,5 mg/ml. Solo il 40-45% dei pazienti con carcinoma pancreatico ha valori elevati di CEA. Poiché condizioni benigne e maligne diverse dal cancro al pancreas possono portare a livelli elevati di CEA, questo marcatore non è un indicatore sensibile o specifico per il tumore al pancreas.

Tomografia computerizzata

A causa della sua onnipresente disponibilità e della sua capacità di immaginare l'intero addome e la pelvi, la TAC addominale continua a essere il cardine della diagnostica utilizzata per valutare i pazienti con il sospetto di un tumore al pancreas. I nuovi modelli di scanner, utilizzando la scansione TAC spirale e l'aumento del contrasto a doppia o tripla fase, hanno significativamente migliorato la sensibilità e la specificità della procedura. Alla TAC i tumori maligni appaiono come lesioni a bassa densità rispetto alla struttura circostante e sono spesso associati all'ostruzione del dotto pancreatico e/o biliare. Quando le lesioni sono visibili, la TAC può anche essere utilizzata per effettuare delle biopsie mirate con ago sottile ed ottenere una diagnosi cito/istologica.

Ultrasonografia transcutanea

Sebbene sia meno costosa e generalmente più facilmente disponibile della TAC, l’ecografia transcutanea risulta meno utile nel tumore al pancreas rispetto alla TAC, poiché il pancreas è spesso oscurato dalla presenza di gas sovrastante dallo stomaco, dal duodeno e dal colon trasverso. Tuttavia l’ecografia si dimostra molto utile come test di screening iniziale nella valutazione dei pazienti con ittero ostruttivo, evidenziando una dilatazione intraepatica o extraepatica del dotto biliare e identificando la sede della ostruzione. Generalmente per completare la diagnosi ed effettuare una adeguata stadiazione della malattia, è necessario eseguire una TAC toraco-addominale, una CPRE e/o una colangiopancreatografia a risonanza magnetica.

Ecoendoscopia (EUS)

L’ecoendoscopia permette di superare le limitazioni fisiche dell’ecografia standard, posizionando un trasduttore ultrasonografico ad alta frequenza su un endoscopio, che viene posizionato nello stomaco o nel duodeno e questo rende possibile visualizzare in modo dettagliato la testa, il corpo e la coda del pancreas. A differenza della TAC la procedura necessita di una sedazione cosciente, ma per la vicinanza del pancreas al trasduttore EUS, è possibile eseguire un citoaspirato con ago sottile, che consente una conferma citologica simultanea ed immediata di carcinoma pancreatico al momento stesso in cui viene evidenziata la presenza di una massa pancreatica.

L'EUS sembra essere equivalente alla scansione TAC spirale a doppia fase per valutare il grado di resecabilità del tumore. Probabilmente è superiore alla tomografia computerizzata come mezzo per valutare lo stadio T del tumore, specialmente nella definizione del coinvolgimento della vena porta nella lesione neoplastica.

Colangiopancreatografia retrograda endoscopica (CPRE)

La CPRE è un mezzo estremamente sensibile per rilevare anomalie duttali del pancreas e/o biliare nel carcinoma pancreatico. Tra i pazienti con adenocarcinoma pancreatico, il 90-95% presenta anomalie nelle immagini, anche se non sono sempre altamente specifiche per il carcinoma pancreatico e possono essere difficili da differenziare dai cambiamenti osservati nei pazienti con pancreatite cronica.

La CPRE è più invasiva rispetto alle altre modalità diagnostiche strumentali disponibili per il carcinoma pancreatico e ha un rischio di complicanze di tipo pancreatitico di circa il 5-10%. Per questo motivo questa indagine è al giorno d’oggi solitamente riservata come procedura terapeutica per risolvere l'ostruzione biliare e consentire la palliazione terapeutica dell'ittero ostruttivo mediante il posizionamento di una protesi biliare in materia plastica o metallica o per definire la diagnosi di neoplasie pancreatiche insolite, come le neoplasie mucinose intraduttali del pancreas (IPMN). La CPRE particolarmente nel recente passato è stata utilizzata per diagnosticare il carcinoma pancreatico cito/istologicamente mediante brushing del dotto biliare (spazzolino nel dotto biliare) o con pinza bioptica, anche se la resa diagnostica risulta inferiore al 50%.

Risonanza magnetica (RM)

L'interesse nell'utilizzo della risonanza magnetica per la diagnostica per immagini continua a crescere. La RM dinamica, potenziata con gadolinio, 3D, può offrire una maggiore sensibilità nella rilevazione di piccole lesioni pancreatiche oltreché per la valutazione iconografica dell'albero biliare e del dotto pancreatico. Peraltro la RM si dimostra utile per definire con maggior chiarezza la presenza di metastasi epatiche (particolarmente dopo chemioterapia), per dirimere il sospetto di lesioni neoplastiche pancreatiche, quando la TAC non è dirimente o nei casi in cui i pazienti sono allergici ai mezzi di contrasto utilizzati con la TAC.

Scansione PET

La scansione PET utilizza il 18-F-fluorodeossiglucosio (FDG) per l'immagine del tumore primario e della malattia metastatica. La scansione PET sembra essere particolarmente utile nel rilevare la malattia metastatica occulta. Il suo ruolo nella gestione della valutazione del cancro del pancreas però è ancora sotto studio. Scansioni PET falsamente positive non sono infrequenti in corso di pancreatite.

Agobiopsia

La necessità di ottenere una diagnosi citologica o tissutale del cancro del pancreas prima dell'intervento rimane controversa ed è fortemente dipendente dal centro a cui si rivolge il paziente. Gli argomenti a favore della biopsia preoperatoria includono la sua capacità di fornire una prova della patologia prima dell'intervento chirurgico, di escludere patologie inusuali e di fornire evidenza della malattia prima dell'inizio del trattamento multidisciplinare, come la chemioterapia neoadiuvante.

Gli argomenti contro la biopsia preoperatoria delle lesioni pancreatiche sono che i risultati della biopsia normalmente non alterano la terapia, che la biopsia può causare la disseminazione neoplastica e interferire con la chirurgia definitiva. Gli studi sul rischio di contaminazione peritoneale con biopsia sotto guida TAC hanno suggerito che questo rischio è in realtà molto basso. L'aspirazione mediante ago fine guidata da EUS fornisce l'ulteriore vantaggio dell'aspirazione attraverso il tessuto, che verrebbe ad essere comunque incluso nel campo operatorio nel caso in cui il paziente dovesse essere sottoposto a intervento di resezione.

L'aspirazione con ago fine sotto guida ecografica o ecoendoscopica ha dimostrato di essere il mezzo più efficace per effettuare una diagnosi citologica definitiva del carcinoma pancreatico in oltre l’85-95% dei pazienti. Nell’analisi cito/istologici sono stati identificati tre caratteristiche morfologiche come significativamente associate alla neoplasia pancreatica:

• Anisonucleosi
• Singole cellule epiteliali atipiche
• Metaplasia mucinosa

Il rischio di neoplasia è infatti basso quando nessuno di questi 3 criteri viene soddisfatto, moderato quando è presente un fattore, alto quando 2 o 3 di essi sono presenti. La resa diagnostica del citoaspirato con ago sottile o della biopsia sotto guida TAC è intorno al 50-85% nelle lesioni visibili.