Terapie e prevenzione del tumore al pancreas

Tipologie di tumore pancreatico esocrino

Circa l'80% dei tumori pancreatici esocrini è rappresentato da adenocarcinomi dell'epitelio duttale, e solo il 2% è benigno. Esistono tumori esocrini molto rari quali il carcinoma a cellule giganti, il carcinoma adenosquamoso, l’adenocarcinoma microglandulare, il carcinoma mucinoso, il cistoadenocarcinoma, il carcinoma papillare cistico, il cistoadenocarcinoma acinoso e il cistoadenocarcinoma a cellule acinose ed infine il linfoma pancreatico primitivo (tumore a partenza dal tessuto connettivo).
I tumori cistici rappresentano meno del 5% di tutti i tumori pancreatici (cistoadenoma mucinoso precoce e cistoadenocarcinoma), mentre quelli intraduttali e mucinosi (sia benigni che maligni) si manifestano generalmente come una dilatazione cistica del sistema duttale pancreatico.

I tumori endocrini, che sono a partenza dalle cellule insulari del pancreas, possono essere funzionalmente inattivi, benigni o maligni funzionanti, e tra questi rientrano gli insulinomi, i glucagonomi ed i gastrinomi. Circa il 40% dei tumori endocrini pancreatici non è funzionale e di questi fino al 90% è maligno.
Esistono diverse sindromi che comprendono neoplasie associate ai tumori pancreatici. Tra questi la più conosciuta è la neoplasia endocrina multipla (MEN) di tipo 1 (iperplasia delle paratiroidi, tumori del pancreas endocrino e tumori dell’ipofisi), ed in questo ambito sono più frequentemente rappresentati i gastrinomi e gli insulinomi. Queste variazioni della funzione tumorale influenzano la diagnosi e le strategie di trattamento. 

Strategia clinica e terapie per il tumore al pancreas

Quando viene posta la diagnosi di cancro pancreatico, è necessario valutare se questo è suscettibile di resezione chirurgica radicale. Un tumore pancreatico in termini generali è definito resecabile quando è possibile asportarlo senza lasciare residui neoplastici (R0), non resecabile quando non è possibile asportarlo completamente (R1-2) o borderline quando la radicalità è dubbia in via preventiva e ci si deve affidare a terapie neoadiuvanti o direttamente alla valutazione chirurgica in corso di intervento. Sfortunatamente solo circa il 20% dei pazienti con tumore pancreatico al momento della diagnosi risulta resecabile in modo radicale. Per questo è fondamentale definire nel modo più preciso possibile la stadiazione del tumore secondo il sistema TNM (AJCC), per evitare interventi inutili.

La staziazione AJCC dei tumori pancreatici è la seguente:

Tumore (T)

• TX - Il tumore primario non può essere valutato
• T0 -  Nessuna evidenza di tumore primario
• Tis - Carcinoma in situ
• T1 - Tumore limitato al pancreas, 2 cm o più piccolo nella dimensione massima
• T2 - Tumore limitato al pancreas, più grande di 2 cm nella dimensione massima
• T3 - Estensione del tumore oltre il pancreas (es. duodeno, dotto biliare, portale o vena mesenterica superiore) ma non coinvolge l'asse celiaco o l'arteria mesenterica superiore
• T4 - Il tumore coinvolge l'asse celiaco o le arterie mesenterica superiore

Linfonodi regionali (N)

• NX - I linfonodi regionali non possono essere valutati
• N0 - Nessuna metastasi linfonodali regionali
• N1 - Metastasi linfonodali regionali

Metastasi a distanza (M)

• MX - Le metastasi distanti non possono essere valutate
• M0 - Nessuna metastasi a distanza
• M1 - Metastasi distanti

Il raggruppamento in stadi per il cancro del pancreas è il seguente:

• Stadio 0 - Tis, N0, M0
• Stadio IA - T1, N0, M0
• Stadio IB - T2, N0, M0
• Stadio IIA - T3, N0, M0
• Stadio IIB - T1-3, N1, M0
• Stadio III - T4, Qualsiasi N, M0
• Stadio IV - Qualsiasi T, Qualsiasi N, M1

Alla presentazione iniziale, solo il 20% dei pazienti presenta una malattia allo stadio I, il 40% presenta una malattia localmente avanzata e il 40% presenta una malattia metastatica ai linfonodi o sedi distanti. Dal punto di vista generale gli stadi T1 e T2 sono confinati al parenchima pancreatico, mentre le lesioni T3 invadono strutture locali come il duodeno, il dotto biliare e/o le vene peripancreatiche maggiori e le lesioni T4 invadono gli organi circostanti (ad esempio stomaco, colon, fegato) o le arterie principali come le arterie mesenterica superiore o celiaca.

Laparoscopia di stadiazione preoperatoria

Alcuni centri sostengono che sia opportuno eseguire una laparoscopia di stadiazione prima di procedere alla laparatomia. Lo scopo della stadiazione laparoscopica è quello di evitare di sottoporre i pazienti con metastasi epatiche o peritoneali non visibili con le comuni metodiche radiologiche a interventi chirurgici non necessari. Tale indagine risulta comunque opportuna, quando sono presenti queste situazioni:

• Livello CA 19-9> 150 U / mL
• Ascite a basso volume
• Tumori nel corpo del pancreas
• Tumori resecabili borderline
• Dimensioni del tumore> 3 cm
• Linfadenopatia del dotto biliare comune

Terapia e trattamento del tumore al pancreas nelle forme operabili

Esiste un ragionevole consenso in letteratura sul fatto che la chirurgia, quando possibile in modo radicale, rappresenti la principale modalità di trattamento per il cancro del pancreas. Tuttavia, esiste un ruolo importante per la chemioterapia e/o la radioterapia in un contesto adiuvante o neoadiuvante e nel trattamento di pazienti con malattia non resecabile. In genere, la malattia extrapancreatica preclude la resezione curativa e il trattamento chirurgico può essere al massimo di tipo palliativo. Generalmente l’infiltrazione vascolare viene considerata una controindicazione alla resezione pancreatica, anche se al giorno d’oggi l'invasione della vena mesenterica o portale superiore non rappresenta più una controindicazione assoluta, infatti queste ultime possono essere asportate e ricostruite (peraltro in molti casi la vena è solo compressa e non infiltrata) utilizzando le vene giugulare interna, la grande safena o la vena splenica.

Diversa invece è la valutazione sulla infiltrazione delle arterie mesenterica superiore, celiaca ed epatica, che rappresentano indiscutibilmente una controindicazione assoluta alla resezione radicale. In questo contesto l'approccio chirurgico deve essere adattato alla sede del tumore e quindi si prenderà in considerazione la duodenocefalopancreasectomia (DCP), con o senza risparmio del piloro, la pancreasectomia totale (PT) e la pancreasectomia distale (PD). Queste procedure, che richiedono per essere eseguite chirurghi esperti in questo tipo di chirurgia, presentano una incidenza di complicanze e di rischi preoperatori che devono essere conosciuti e discussi con il paziente prima di procedere all’intervento.

Le linee guida sul cancro del pancreas della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) indicano che la resezione chirurgica completa rappresenta l'unico trattamento potenzialmente curativo disponibile; tuttavia, la sopravvivenza globale a 5 anni è solo del 10-20% e la sopravvivenza a lungo termine nei pazienti con malattia diffusa ai linfonodi è estremamente ridotta. 

Le raccomandazioni dell'ESMO includono quanto segue.

• Il trattamento sintomatico ottimale ha un ruolo fondamentale nella gestione della malattia metastatica; i pazienti possono richiedere un intervento di drenaggio o bypass per ittero ostruttivo o ostruzione gastrica.
• Il ruolo della chemioterapia è limitato. La gemcitabina è stata associata ad un piccolo beneficio in termini di sopravvivenza rispetto al 5-fluorouracile in bolo.

Nei pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato non resecabile, l'ablazione locale è stata esplorata come opzione terapeutica. Una revisione sistematica ha concluso che le seguenti strategie sembrano essere fattibili e sicure:

• Ablazione con radiofrequenza (RFA)
• Elettroporazione irreversibile
• Radioterapia stereotassica del corpo (SBRT)
• Ultrasuoni focalizzati ad alta intensità (HIFU)
• Iodio-125
• Lo iodio-125-criochirurgia
• Terapia fotodinamica
• Ablazione a microonde

Molte di queste tecniche ablative hanno dimostrato di fornire sollievo dal dolore e una migliore sopravvivenza. Ad esempio, è stata riportata sopravvivenza mediale fino a 25,6 mesi con RFA e 24,0 mesi con SBRT. Per SBRT sono stati riportati risultati promettenti sulla qualità della vita. Le altre procedure hanno evidenziato risultati promettenti in alcune strutture, ma hanno ancora scarsa diffusione.

Chemioterapia per il tumore al pancreas

Non esistono allo stato attuale protocolli terapeutici che diano garanzie di successo in questo settore. Si ritiene che nei pazienti con malattia metastatica, la combinazione di Gemcitabina ed Erlotinib sia in grado di garantire una sopravvivenza mediana e una sopravvivenza a 1 anno significativamente più alta rispetto all'uso esclusivo della Gemcitabina.
Alcuni studi indicano nella associazione Gemcitabina-Capecitabina una delle opzioni standard di prima linea nel carcinoma pancreatico localmente avanzato e metastatico, mentre altri studi hanno messo in evidenza che l’associazione FOLFIRINOX (leucovorina più 5-lfuourouracil [LV5-FU] più oxaliplatino più irinotecan) sia in grado di favorire una sopravvivenza mediana di 11,1 mesi rispetto ai 6,8 mesi nel gruppo di pazienti trattato con la sola Gemcitabina. Al momento non esistono protocolli uniformemente accettati e condivisi.

Terapia adiuvante

Diversi studi hanno suggerito la possibilità che la chemioterapia, con o senza radioterapia, possa migliorare significativamente la sopravvivenza mediana dopo resezione chirurgica della malattia operabile. Questi studi non sono definitivi e non sono ampiamente accettati per giustificare un trattamento chemio-radioterapico per la terapia adiuvante.

Terapia neoadiuvante

Anche l’uso della chemioterapia e/o della radioterapia nel contesto neoadiuvante è tuttora fonte di controversie. Il razionale per l'utilizzo della terapia neoadiuvante comprende le asserzioni secondo cui:

1. il tumore pancreatico è una malattia sistemica e deve essere trattato sistematicamente sin dall'inizio;
2. i pazienti sono in grado di tollerare gli effetti tossici della chemioterapia più prontamente prima di sottoporsi a resezione pancreatica maggiore dopo;
3. il tumore potrebbe ridursi dal punto di vista dimensionale con la terapia neoadiuvante e la resezione potrebbe risultare meno complessa, favorendo una migliore sopravvivenza globale.

Il problema è che non esiste ancora un accordo definitivo su quali protocolli terapeutici utilizzare in questo contesto clinico.

Duodenocefalopancreasectomia (DCP-procedura di Whipple)

Questo intervento viene eseguito nei pazienti che presentano una neoplasia a carico della testa del pancreas, della papilla di Vater o del coledoco terminale o del duodeno. L'operazione prevede tradizionalmente la rimozione della testa pancreatica, del duodeno, della cistifellea e dell'antro dello stomaco, con drenaggio chirurgico del dotto pancreatico distale e del sistema biliare, solitamente eseguito tramite anastomosi con un’ansa digiunale (anastomosi bilio-digestiva).

È stato dimostrato che la DCP ha un tasso di mortalità globale del 6,6% e di morbilità del 25%. Le complicanze più serie sono rappresentate dalle fistole anastomotiche, da uno scarico gastrico ritardato e dalla emorragia digestiva. Nei pazienti con ittero molti autori propongono l’uso del drenaggio biliare (per via endoscopica o transepatica) posizionato in fase preoperatoria. Peraltro per essere efficace il drenaggio biliare deve essere mantenuto un tempo adeguato per normalizzare o quasi il livello di bilirubina (circa 20 giorni). Però tale soluzione, oltre che ritardare l’intervento, predispone al rischio di infezione della via biliare, che a sua volta è associata ad un aumento del rischio di complicanze infettive postoperatorie, ad una infezione della ferita e per questi motivi non trova sostenitori convinti nella maggioranza degli autori.

L'operazione standard di Whipple può essere modificata evitando di resecare l’antro gastrico, mediante conservazione del piloro. Questa modifica è stata proposta per migliorare lo stato nutrizionale del paziente (funzione di serbatoio dello stomaco), ma può essere gravato da un maggior rischio di un rallentamento dello svuotamento gastrico (asportazione della innervazione duodeno gastrica). Dal punto di vista oncologico non vi sono differenze tra le due procedure.
Le linee guida della Società Europea di Oncologia Medica danno le seguenti raccomandazioni:

1. la resezione chirurgica con intenti radicali rappresenta l'unico trattamento potenzialmente curativo disponibile. Tuttavia, la sopravvivenza globale a 5 anni è solo del 10-20%; la sopravvivenza a lungo termine nei tumori con linfonodi positivi è estremamente ridotta.
2. Il trattamento sintomatico ottimale ha un ruolo fondamentale nella gestione della malattia metastatica; questi pazienti possono richiedere un intervento di drenaggio o bypass per ittero ostruttivo o ostruzione dello sbocco gastrico.
3. Il ruolo della chemioterapia è limitato; la Gemcitabina da sola o in combinazione con altri farmaci è stata associata ad un piccolo beneficio di sopravvivenza.

Pancreasectomia distale (PD)

Questa procedura possiede un tasso di mortalità più basso rispetto alla procedura standard di Whipple, al 3,5%, ma il suo uso nella resezione curativa rimane limitato. La PD risulta efficace e tecnicamente meno complessa della DCP nei tumori a sede distale. Sfortunatamente, le masse situate in quest'area vengono diagnosticate molto più tardivamente e quindi in genere risultano facilmente inoperabili per trombosi vascolari o infiltrazione gastrica o intestinale. La procedura prevede l'isolamento della porzione distale del pancreas contenente il tumore, seguita dalla resezione di quel segmento con o senza la milza, con sutura del dotto pancreatico distale. Le principali complicazioni per la PD sono la fistola pancreatica, l’emorragia e un ascesso. Fondamentale è posizionare drenaggi adeguati dell’area coinvolta nell’atto chirurgico.

Pancreasectomia totale (PT)

Sebbene questa procedura sia la meno comunemente eseguita, potrebbe comunque rappresentare uno strumento prezioso nella cura chirurgica del cancro del pancreas, particolarmente nei casi in cui il tumore coinvolge il collo del pancreas o si ha il sospetto che il tumore abbia metastatizzato lungo il dotto di Wirsung. Il tasso di mortalità è intorno all’8% e la morbilità è inferiore (infatti non vi sono rischi di fistole pancreatiche o deiscenze anastomotiche), ma determina uno stato di diabete totale postoperatorio definitivo non sempre facile da trattare.

Terapia palliativa per il tumore al pancreas

Dolore
Nei pazienti non suscettibili di resezione chirurgica, è necessario proporre una terapia che prevenga e tratti i sintomi più significativi ed invalidanti della malattia. In questo contesto il sollievo dal dolore è cruciale. L’uso di analgesici narcotici deve essere proposto precocemente e a dosaggi adeguati associato ad antidepressivi triciclici o antiemetici per potenziarne gli effetti analgesici. Nei pazienti nei quali i narcotici risultano insufficienti, devono essere considerati altri approcci, quali la neurolisi dei gangli celiaci, che è in grado di garantire un sollievo significativo dal dolore a lungo termine. Questo può essere eseguito per via transtoracica o transaddominale mediante radiologia interventista o anestesiologica, per via trans-gastrica usando una iniezione con ago sottile sotto guida ecografica o TAC. Oppure in fase intraopoeratoria durante la valutazione del potenziale di resezione del paziente.
La radioterapia per il cancro del pancreas può alleviare il dolore, ma non influisce sulla sopravvivenza del paziente. Alcuni pazienti possono provare dolore a causa dell'ostruzione dei dotti pancreatici o biliari, specialmente se il dolore peggiora significativamente dopo aver mangiato. Questi pazienti possono beneficiare della decompressione endoscopica con drenaggio pancreatico posizionato per via endoscopica retrograda.

Ittero
L’ittero ostruttivo rappresenta una complicanza grave per il paziente con cancro pancreatico alla testa, in quanto determina un prurito intrattabile, che procura gravi lesioni da grattamento. La risoluzione di questo sintomo si può ottenere mediante il posizionamento di un drenaggio della via biliare interno (transtumorale) introdotto per via endoscopica retrograda, interno esterno (con una branca esterna ed una interna transtumorale) o esterno (quando il tumore non è transitabile) mediante una procedura radiologia transcutanea radiologica.
Le protesi metalliche ad espansione sono più costose e permanenti, hanno un periodo di pervietà più lungo e sono preferibili nei pazienti con una attesa di vita stimata superiore a 3 mesi. Quelle di materiale plastico sono molto più economiche e di solito devono essere sostituite ogni 3-4 mesi e sono utilizzate preferibilmente nei pazienti con attesa di vita più breve. Nei pazienti in buone condizioni generali tali procedure possono essere eseguite anche per via chirurgica, mediante una anastomosi bilio-digestiva (per bypassare la neoplasia della testa pancreatica), una anastomosi gastro-digiunale per ovviare alla ostruzione duodenale e garantire la continuità nutrizionale e la neurolisi celiaca per prevenire il dolore pancreatico.

Dieta per i pazienti con tumore al pancreas

Come con la maggior parte dei pazienti con cancro avanzato, i pazienti con carcinoma pancreatico sono spesso anoressici. La stimolazione farmacologica dell'appetito di solito non ha successo, ma può essere provata.

I pazienti possono presentare un certo grado di malassorbimento secondario all'insufficienza pancreatica esocrina causata dal cancro che ostruisce il dotto pancreatico. I pazienti con diarrea da malassorbimento e perdita di peso possono beneficiare del supplemento di enzimi pancreatici. La loro diarrea può anche essere migliorata evitando diete ricche di grassi o ad alto contenuto proteico.

Prevenzione del tumore al pancreas

Dati epidemiologici mostrano che il fumo è la causa di circa il 30% dei tumori pancreatici. Gli agenti cancerogeni specifici del tabacco sono metilnitrosammine, nitrosonornicotine, idrocarburi policiclici aromatici e ammine aromatiche. Vari studi hanno dimostrato che i fumatori di sigarette sviluppano un cancro del pancreas da 3,3 a 9,5 anni prima rispetto ai non fumatori. I fumatori di sigarette hanno un rischio maggiore del 70% di neoplasie pancreatiche rispetto ai non fumatori. Le sigarette con filtro anti-fumo non riducono il rischio di cancro. Non fumare o smettere definitivamente di fumare è da considerare come fattore significativo di prevenzione del cancro.

I pazienti con pancreatite cronica alcol-correlata, se sono contemporaneamente fumatori a lungo termine, hanno anche un aumentato del rischio di cancro del pancreas e dell'esofago. La rimozione chirurgica del tumore del pancreas può avere anche un aspetto preventivo nei pazienti con pancreatite alcolica cronica. Poiché circa il 10% di tutti i tumori pancreatici si sviluppa sulla base di una pancreatite ereditaria cronica e di una predisposizione genetica familiare, esami di screening regolari (EUS, TAC, RM) ogni due o quattro anni sono in discussione per questi gruppi a rischio a partire dai 40 anni di età. Nessuna prova è stata ancora fornita per l'efficacia degli esami di screening. Tuttavia, l'esperienza con l'uso della resezione profilattica nelle malattie del pancreas ad alto rischio di cancro è finora disponibile solo per un piccolo numero di pazienti.

I pazienti con neoplasie cistiche del pancreas sviluppano frequentemente il cancro del pancreas nel lungo termine. Con i tumori IPMN (Neoplasie Intraduttali Papillari Mucinose del Pancreas), la trasformazione maligna nel cancro del pancreas duttale è osservata in circa il 60% -70% dei pazienti. Nella neoplasia IPMN, il carcinoma si trova prevalentemente nella testa del pancreas. Le neoplasie cistiche mucinose mostrano una trasformazione maligna in circa il 20% dei casi. Sebbene l'accresciuta conoscenza delle mutazioni genetiche sequenziali nella neoplasia cistica del pancreas non consenta ancora una previsione affidabile del rischio, l'esperienza ha dimostrato che la rimozione chirurgica è indicata per neoplasie cistiche di oltre 2 o 3 cm, specialmente quando la diagnosi è nota (IPMN, MCN, e adenoma cistico sieroso). In molte di queste malattie, la completa asportazione delle neoplasie cistiche rappresenta una strategia di prevenzione del cancro e viene ora eseguita senza mortalità chirurgica nei centri specializzati. La rimozione completa di un tumore cistico (IPMN, MCN) offre ai pazienti una cura della neoplasia cistica e li allevia dalla paura di sviluppare il cancro del pancreas.